Edad y respuesta a las proteínas mal plegadas en el accidente cerebro vascular. El efecto de la edad = Age and unfolded protein response enhancement in stroke-induced inflammation

Abstract

El accidente cerebro vascular (ACV) es una de las principales causas de mortalidad, la primera causa de incapacidad permanente y la segunda causa de demencia en los países desarrollados. Actualmente no se dispone de una terapia efectiva frente a esta patología por lo que existe una investigación muy activa sobre la misma. Esta memoria presenta una serie de estudios hechos en un modelo experimental de isquemia cerebral global en el que se analiza la interacción entre el accidente cerebrovascular y la inflamación. En el primer capítulo se muestran las diferentes respuestas entre animales jóvenes y viejos a las 48 h de reperfusión, incluyendo los diferentes patrones de expresión de marcado de apoptosis, la reactividad de la proteína acídica fibrilar glial (GFAP) y las moléculas responsables de la adhesión de alta y baja afinidad entre el endotelio y los neutrófilos. Se considera que las diferencias dependientes de la edad representan cambios en la dinámica de respuesta a la isquemia/reperfusión (I/R), lo que debería tenerse en cuenta en los estudios encaminados a la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas contra el ACV El segundo capítulo muestra que el tratamiento con salubrinal (Sal), un potenciador de la respuesta a las proteínas mal plegadas (UPR), presenta un papel neuroprotector en una de las regiones del hipocampo más vulnerables a la isquemia, el área CA1. Se sugiere que CA1 presenta una capacidad limitada para desencadenar la UPR y el Sal potencia esta capacidad, lo que da lugar a una disminución de la mortalidad neuronal retrasada. También se sugiere que las propiedades inflamatorias en respuesta a la isquemia en la unidad neurovascular (NVU) dependen de la estructura, en particular en el tiempo de respuesta inflamatoria en las diferentes regiones cerebrales. Estas diferencias se ponen más claramente de manifiesto tras el tratamiento con Sal. Además, el estudio demuestra diferencias en los diferentes tipos celulares de la NVU. Las células endoteliales presentan una alta respuesta al tratamiento con Sal mientras que los astrocitos apenas responden. El tratamiento con Sal muestra la existencia de respuestas locales en la NVU. En este capítulo se pone de manifiesto la importancia de los moduladores de UPR en la respuesta inflamatoria. La efectividad del Sal administrado después de la isquemia sugiere que los moduladores de la UPR pueden representar terapias efectivas contra el ACV que aún no han sido exploradas. El tercer capítulo analiza el efecto combinado de Sal y un inhibidor muy selectivo de COX-2, robenacoxib (Rob), especialmente en CA1. A pesar de sus efectos anti-inflamatorios, Rob adelanta la pérdida neuronal en vez de aumentar la neuroprotección. Sin embargo, el efecto del tratamiento combinado con Sal y Rob impide la pérdida neuronal temprana inducida por el tratamiento con Rob. Además, la activación glial está enormemente aumentada por el tratamiento con Rob y contrarrestada por los tratamientos de Sal y de Sal y Rob. La acción sobre la microglia causada por el tratamiento combinado de un agente potenciador de la UPR, seguida por un agente anti-inflamatorio sugiere que una combinación apropiada de diferentes agentes neuroprotectores puede potenciar el efecto neuroprotector contra el ACV.