Expresión de ALDH1A1, PD-L1 y TILS en el cáncer de mama triple negativo y HER2 positivo: asociación con variables clínico patológicas y supervivencia

Abstract

[ES] Los tumores triple negativo (TN) y HER2 positivo (HER2+) se han asociado con un microambiente tumoral más inmunogénico, mayor presencia de linfocitos infiltrantes de tumor (TILs) y la activación de la vía de PD-L1. Entre otros factores pronósticos se ha descrito un grupo de células que poseen capacidad tumorogénica, de autorrenovación y diferenciación, denominadas células madre tumorales (CMT). Su presencia se ha relacionado con la resistencia al tratamiento y la recaída en el cáncer de mama (CM). La aldehído deshidrogenasa 1 A1 (ALDH1A1) es un marcador de CMT que ha sido propuesto como predictor de respuesta y pronóstico.

Se realizó un estudio retrospectivo, de cohorte histórica en 75 pacientes diagnosticados de CM (TN y HER2) en estadios temprano y localmente avanzado, en el Complejo Asistencial Universitario de León entre los años 2008 y 2018 que hubieran recibido quimioterapia neoadyuvante previo a la cirugía, y con un período mínimo de seguimiento de 24 meses. Se determinó la expresión de ALDH1A1, PD-L1 y TILs mediante inmunohistoquímica. Se analizó la relación entre ALDH1A1, PD-L1, y TILs, y su asociación con distintas variables clínico-patológicas, así como con la supervivencia de estos pacientes.

No se encontraron diferencias en la expresión de ALDH1A1, PD-L1 y TILs entre los tumores TN y HER2+, y su expresión se relacionó con tumores de menor tamaño. En este estudio, se identificaron distintos patrones de expresión citoplasmática de ALDH1A1. También, se describió por primera vez en cáncer de mama la expresión nuclear de ALDH1A1, la cual se relacionó con la presencia de obesidad y menor tamaño tumoral, y puede asociarse con pronóstico favorable. En todos los tumores analizados se identificó la presencia de TILs, siendo los subtipos CD3+ y CD4+ los predominantes. Además, se identificó que los carcinomas que expresan ALDH1A1 presentan con mayor frecuencia expresión de PD-L1 y mayor presencia de todos los subtipos de TILs evaluados. La expresión de PD-L1 se relacionó con una alta infiltración por TILs.

Por otra parte, se encontró que los tumores triple negativos con expresión de ALDH1A1 presentan con mayor frecuencia expresión de PD-L1, elevada infiltración por TILs y CD20+. Esta diferencia no se demostró en los casos HER2+. En los tumores HER2+ la expresión de PD-L1 se relacionó con la expresión de receptores de andrógenos, un denso infiltrado inflamatorio y la presencia de células CD20+.

Además, la expresión de ALDH1A1 se relacionó con una mayor tasa de respuesta patológica completa. La elevada infiltración por TILs se asoció con menor tasa de recaídas. Un menor tamaño tumoral se relacionó con menor recaída y muerte. De estos resultados se puede concluir que la expresión de ALDH1A1 se relaciona con la expresión de PD-L1 y la infiltración por TILs, y su identificación podría ser un marcador útil en el cáncer de mama TN y HER2+ para seleccionar pacientes que puedan ser candidatos a ciertos fármacos como la inmunoterapia.

[EN] Triple negative (TN) and HER2 positive (HER2+) tumors have been associated with a more immunogenic tumor microenvironment, with a higher presence of tumor infiltrating-lymphocytes (TILs) and activation of PD-L1 pathway. Among other prognostic factors, a group of cells that exhibit tumorogenic, self-renewal and differentiation capacity, called cancer stem cells (CSC), have been described. Its presence has been related to resistance to treatment and relapse in breast cancer (BC). Aldehyde dehydrogenase 1 A1 (ALDH1A1) is a marker of CSC that has been proposed as a predictor of response and prognosis.

A retrospective, historical cohort study was conducted in 75 patients diagnosed with early or locally advanced TN and HER2+ BC between 2008 and 2018 who had received neoadjuvant chemotherapy prior to surgery, and with a minimum follow-up period of 24 months. The expression of ALDH1A1, PD-L1 and TILs subtypes was assessed by immunohistochemistry. The relationship between ALDH1A1, PD-L1, and TILs, and its association with different clinicopathological characteristics and survival was analyzed.

There were no differences in ALDH1A1 expression, PD-L1 expression and TILs infiltration between TN and HER2+ tumors, and their positive expression was related to smaller tumors. Different patterns of cytoplasmic expression of ALDH1A1 were identified. Nuclear expression of ALDH1A1 was described for the first time in BC, which was related to the presence of obesity and smaller tumor size, and might be associated with a favorable prognosis. TILs infiltration was identified in all the analyzed carcinomas, with TILs CD3+ and CD4+ subtypes being predominant. In addition, positive ALDH1A1 tumors exhibited a higher frequency of positive PD-L1 expression and greater presence of all evaluated TIL subtypes. The expression of PD-L1 was related to high TILs infiltration.

On the other hand, triple-negative tumors with ALDH1A1 expression presented more frequently PD-L1 expression, high TILs infiltration and CD20+. This difference was not demonstrated in HER2+ cases. In HER2+ tumors, the expression of PD-L1 was related to the expression of androgen receptors, a dense inflammatory infiltrate, and the presence of CD20+ cells.

Furthermore, positive ALDH1A1 was related to a higher rate of pathological complete response. Infiltration by HTILs was associated with a lower relapse rate. A smaller tumor size was related to fewer relapse and death. From these results it can be concluded that ALDH1A1 expression is related to PD-L1 expression and high TILs presence, and its identification could be a useful biomarker in TN and HER2+ breast cancer to select patients which might be candidates for certain therapies such as immunotherapy.