Potencial terapéutico de la melatonina en la fibrosis hepática: estudios "in vivo" e "in vitro" de los mecanismos moleculares implicados = Therapeutic potential of mealtonin in hepatic fibrosis: "in vivo" e "in vitro" studies of the molecular mechanisms involved

Abstract

El hígado es un órgano vital para la destoxificación de sustancias perjudiciales presentes en el organismo. Las agresiones producidas a este órgano por agentes químicos, víricos o quirúrgicos, desencadenan un proceso fisiopatológico complejo que incluye desde una simple esteatosis hepática, pasando por una fibrosis hepática, cirrosis y finalmente pudiendo desarrollar finalmente, en algunos casos, hepatocarcinoma.

En la actualidad, millones de personas sufren daño hepático inducido por alcohol, productos químicos e infecciones. Así, enfermedades hepáticas agudas y crónicas siguen siendo uno de los problemas graves de salud a nivel mundial. Las enfermedades inflamatorias crónicas del hígado son factores de riesgo que predisponen al desarrollo de hepatocarcinoma, ya que cualquier agente que dañe de forma crónica y progresiva a los hepatocitos e induzca mitosis, hace al ADN celular más susceptible a alteraciones genéticas. Entre ellas, se pueden citar la esteatohepatitis, la cirrosis alcohólica o la cirrosis inducida por el virus de la hepatitis B o C. Mientras que la esteatosis puede considerarse un proceso benigno, las demás patologías tienen el potencial de causar inflamación hepática crónica y desarrollo de fibrosis, lo que acabaría provocado la insuficiencia del órgano. La fibrosis hepática se considera una respuesta a agresiones externas que tiene como objetivo limitar el daño como medida protectora y reversible del tejido hepático. La destrucción de la arquitectura hepática normal se debe a la aparición de cicatrices fibrosas y a la pérdida de hepatocitos, lo que provoca que el hígado pierda alguna de sus funciones fisiológicas y se pueda producir finalmente insuficiencia hepática.

En los últimos años se ha podido comprobar que este estado patológico de acumulación de proteínas de la matriz extracelular, conocido como fibrosis hepática, es un proceso reversible cuando se elimina el estímulo dañino y se aplica un tratamiento terapéutico adecuado. La inflamación, el estrés del retículo endoplasmático y otras vías de señalización relacionadas, como la autofagia, la apoptosis, la vía de los esfingolípidos o incluso los ritmos circadianos, se encuentran entre los mecanismos clave en la regulación de estas alteraciones.

Es importante tener en cuenta que, en la mayoría de los casos, las terapias existentes para el tratamiento de enfermedades que cursan con fibrosis hepática son ineficaces. Debido a la gravedad que muchas de estas enfermedades crónicas alcanzan, el trasplante de hígado se considera como única terapia eficaz para muchos pacientes cuando están en etapas avanzadas de la enfermedad y presentan una función hepática descompensada.

Mejorar el conocimiento de los mecanismos implicados en la fibrogénesis hepática es crucial para identificar las posibles dianas terapéuticas, así como para establecer terapias alternativas y eficaces que mejoren los tratamientos convencionales aumentando la esperanza de vida de los pacientes.

Por todo ello, y basándonos en los numerosos estudios que han indicado que la melatonina tiene un papel hepatoprotector tanto en modelos animales de daño hepático como en modelos celulares, el principal objetivo de esta tesis fue determinar el efecto de la melatonina en un modelo murino de fibrosis hepática inducida por tetracloruro de carbono (CCl4). Por ello, se analizaron las principales vías de señalización implicadas en su desarrollo y, además, se evaluó su efecto en las células estrelladas hepáticas humanas de la línea LX2 con el objetivo de demostrar si los resultados obtenidos podrían ser extrapolables a humanos.

La administración de CCl4 indujo daño hepático, así como el desarrollo de fibrosis hepática, demostrado a través del aumento de los marcadores séricos de daño, junto con una expresión aumentada de los principales marcadores de fibrosis. De igual modo, la administración del tóxico provocó un aumento del proceso autofágico y el estrés del retículo endoplasmático, así como una desregulación de la vía de los esfingolípidos y los ritmos circadianos, mecanismos moleculares implicados en la progresión de la fibrogénesis.

El tratamiento con melatonina, hormona con probada acción antioxidante, logró regular los efectos provocados por el CCl4, lo que contribuyó a reducir los marcadores de daño y fibrosis, a través de la modulación de las vías moleculares implicadas. Además, se demostró el efecto protector del indol en las células estrelladas hepáticas humanas de la línea LX2, células clave en la progresión de la fibrosis.

En resumen, con este estudio se ha pretendido profundizar en el conocimiento de los mecanismos implicados en la fibrogénesis hepática para que, junto con otros estudios similares, se pueda contribuir a la búsqueda de nuevas posibilidades terapéuticas y con ello mejorar la esperanza de vida de los pacientes con enfermedades crónicas hepáticas.